Como cantante fue uno de los precursores de la balada romántica latinoamericana en las décadas de 1960 y 1970, alcanzando el éxito en toda América Latina. Entre sus canciones más populares se encuentran Fuiste mía un verano, Ella ya me olvidó. Sus canciones han sido versionadas en más de catorce idiomas.

Una parte sustancial de la vida de Leonardo Favio se relaciona con su adhesión y militancia en el Peronismo. Resultado de ello es su película Perón, sinfonía del sentimiento de 1999, un documental con una duración de 6 horas.

A lo largo de su carrera trabajó de extra en la película El Ángel de España (1958), del cineasta peruano Enrique Carreras, y posteriormente, bajo el padrinazgo de Leopoldo Torre Nilsson, comenzó su carrera de actor participando en filmaciones como El Secuestrador (1958) y Fin de Fiesta (1960), entre otras. Su dote de director nació con el cortometraje El Amigo (1960), contando ya con una obra a cuestas, pero inconclusa —El señor Fernández (1958).

Favio logró —además de éxito en la crítica— varios premios, tanto nacionales como internacionales. Reconocido como director de culto, fue parte de la segunda gama de directores que renovó el cine argentino. Entre los cabecillas de este nuevo cine en los ‘60 estaba su buen amigo Torre Nilsson y Fernando Ayala.

En 1965 estrenó su opera prima Crónica de un niño solo, producida por Luis Destéfano. En 1967 realizó El romance del Aniceto y la Francisca, con Federico Luppi, Elsa Daniel y María Vaner.

En 1969 Favio estrenó El dependiente, basado en un cuento de su hermano y coguionista Zuhair Jury, también director, autor e intérprete. La película fue catalogada por el entonces Instituto Nacional de Cinematografía (hoy Instituto Nacional de Cine y Artes Audiovisuales - INCAA) de "exhibición no obligatoria", significando la supresión del apoyo oficial argentino hacia el filme.

Fue entonces cuando Favio, quizá motivado por las trabas económicas que el cine le estaba significando, decidió lanzarse sorpresivamente al canto profesional, cosechando un éxito que le permitió en numerosas oportunidades solventar gran parte de sus películas.

En 1976 dejó Argentina, exiliado por la dictadura que sacudió al país hasta 1983. Comenzó entonces una gira por América Latina, donde vivió casi dos años junto a su familia. Luego se estableció en Colombia, en la ciudad de Pereira, desde donde realizaba giras por varios países del mundo, interpretando sus afamadas canciones. De regreso en Argentina, año 1987, reinició su carrera como realizador cinematográfico (filmó Gatica, el Mono, 1993) y continuó paralelamente la de cantautor, esta vez en giras más cortas debido al tiempo que le brindaba al cine.

Entre 1996 y 1999 realizó un documental – sin estreno comercial- titulado Perón, sinfonía del sentimiento. Favio relata en cinco horas y cuarenta y cinco minutos la situación de Argentina entre la Primera Guerra Mundial (1914-1918) y la muerte de Juan Domingo Perón (1974).

Su última obra es Aniceto. Favio interpreta el tema musical que cierra el film, el que a su vez es obra de su hijo, el músico y compositor, Nico Favio.